Malattia ereditaria delle ghiandole esocrine, che interessa preminentemente l'apparato GI e respiratorio ed è in genere caratterizzata da malattia polmonare cronica ostruttiva, insufficienza pancreatica esocrina e concentrazione elevata di elettroliti nel sudore.
La mucoviscidosi, più comunemente nota col nome di fibrosi cistica, è una malattia genetica paradossalmente poco conosciuta pur trattandosi di una comune affezione: nelle popolazioni occidentali, una persona su 27 è portatrice della mutazione del gene che provoca la malattia, senza accusare alcun sintomo, e un bambino ogni 2000-6000 nati è colpito dalla malattia.
In Italia vi sono circa 3500 pazienti seguiti nei Centri regionali.
Nella sua forma più grave, la fibrosi cistica colpisce diversi organi, principalmente il pancreas (da cui l’etichetta “fibrosi cistica del pancreas”), i polmoni, il fegato e l’intestino. Il danno al pancreas è precocissimo e provoca difficoltà nella digestione e nell’assimiliazione dei grassi. Un tempo, i bambini morivano di malnutrizione.Ma da molto tempo, fortunatamente, questo aspetto della malattia è correggibile. Il danno polmonare compare più o meno tardi con processi infettivi ripetuti fino all’infezione cronica, che danneggia, in maniera progressiva e irreversibile, il tessuto polmonare. Oltre a queste principali manifestazioni, la fibrosi cistica provoca diabete (15% dei pazienti giovani adulti), malattia epatica grave (3% dei pazienti giovani), pancreatiti ricorrenti, sterilità maschile, sterilità femminile (in alcuni casi), sinusite, poliposi nasale e occlusioni intestinali.
Esistono forme classiche di fibrosi cistica, quelle in cui sono presenti i principali sintomi e che, storicamente, hanno condotto alla descrizione della malattia (insufficienza pancreatica, infezioni respiratorie), ma non solo le sole.Circa il 20% dei pazienti non presenta le manifestazioni intestinali (il pancreas è sufficiente) e quindi nei primi mesi di vita crescono bene senza bisogno di supplementazioni.
Vi sono, poi, forme a decorso lieve che si manifestano tardivamente, forme dette atipiche, di cui ci si può accorgere da adulti e, infine, forme che si limitano alla sterilità maschile e non s’associano ad alcun altro sintomo della malattia classica. Le stesse mutazioni del gene CFTR si ritrovano in pazienti con diversa espressione della malattia. Quindi, la genetica non aiuta a prevederne l’andamento. Fratelli che condividono le stesse mutazioni nel gene possono presentare condizioni cliniche molto diverse. Invece, la malattia ha lo stesso andamento nei gemelli monovulari.
La malattia è determinata dal funzionamento anomalo di una proteina, detta CFTR (acronimo che sta per Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), che regola il passaggio del cloro attraverso la membrana delle cellule epiteliali. Questa proteina viene codificata da un gene le cui mutazioni ne provocano difetti di sintesi o addirittura ne impediscono la formazione. Il difetto della CFTR comporta diverse conseguenze, difficili da ricondurre a un’interpretazione unitaria. Vi sono alterazioni di alcune secrezioni, come il sudore, ricco di sale, oppure dei fluidi delle vie respiratorie, che diventano più densi perché poveri d’acqua, nonché anomalie della bile, che è spessa. Trattandosi di una malattia recessiva, i portatori non presentano alcuna manifestazione della malattia. Per risultare affetti dalla fibrosi cistica bisogna ereditare i geni mutati da entrambi i genitori.
SINTOMI
In circa il 15% dei casi la malattia può esordire alla nascita con una grave forma di occlusione intestinale (ileo da meconio), che spesso deve essere risolta chirurgicamente.Nella maggior parte dei casi, i sintomi si manifestano nelle prime settimane o nei primi mesi di vita con ritardo nella crescita, dovuto alla scarsa assimilazione dei grassi per insufficienza pancreatica.
Le feci sono untuose e il peso del bambino non aumenta. In altri casi, le prime manifestazioni sono infezioni ripetute a carico delle vie aeree. Queste comunque tendono a comparire nel corso della storia naturale della malattia, con sintomi più o meno gravi.
DIAGNOSI
La fibrosi cistica si può diagnosticare alla nascita con un’analisi sul sangue del neonato. Nella maggior parte delle Regioni italiane vi sono programmi di screening neonatale di massa: tutti i neonati vengono sottoposti a un test semplice (quello della tripsina immunoreattiva, IRT), effettuato su una goccia di sangue. Se i primi esami risultano positivi, il neonato vien sottoposto a prove più specifiche (come il test del sudore) che permettono di diagnosticare in maniera specifica la fibrosi cistica. In seguito, si eseguono indagini genetiche per capire quali siano le mutazioni presenti (vengono identificate circa nell’85% dei casi).Ciò consente di avviare una serie di indagini sulla famiglia per riconoscere i portatori.
Il test del sudore viene effettuato su questo liquido biologico per determinare la quantità di cloro in esso contenuta.I pazienti con fibrosi cistica mostrano una concentrazione di cloro nel sudore elevata. Il test in questione permette di stabilire la diagnosi nella gran parte dei casi. In alcuni casi il suo significato resta dubbio e l’esame dev’essere ripetuto anche più volte. Esistono indagini più sofisticate, eseguite in pochi Centri, che consentono di giungere alla diagnosi nei casi che restano dubbi, malgrado le indagini genetiche e il test del sudore.
Uno di questi test consiste nella misurazione dei potenziali nasali. Attraverso un elettrodo appoggiato sulla mucosa nasale viene direttamente valutato il funzionamento del canale CFTR nelle cellule delle vie respiratorie.
TERAPIA
Non vi è una terapia risolutiva né si può parlare, oggi, di possibilità di guarigione dalla malattia. Vi sono cure croniche (enzimi pancreatici, fisioterapia) e cure frequenti o subcontinue (terapia antibiotica, aerosol per dilatare le vie respiratorie e migliorarne il drenaggio).Per l'insufficienza pancreatica: si devono fornire gli enzimi pancreatici sostitutivi in polvere (ai lattanti) o in capsule al momento di tutti i pasti. Le preparazioni enzimatiche più efficaci contengono lipasi pancrreatica in microsferule o micropastiglie gastroresistenti, sensibili al pH. Nei lattanti si inizia in genere con una dose di lipasi pari a 2000-4000 U/120 ml di latte artificiale o per poppata al seno. Dopo la prima infanzia, si utilizza un dosaggio adeguato al peso iniziando con una quantità di lipasi pari a 1000 U/kg/pasto per i bambini al di sotto dei 4 anni e 500 U/kg/ pasto per quelli con più di 4 anni. Di solito, metà della dose standard viene data con gli spuntini. Si devono evitare dosi di lipasi > 2500 U/kg/pasto o 10000 U/kg/giorno perché dosaggi enzimatici elevati sono stati associati a fibrosi del colon. Nei pazienti con elevate richieste enzimatiche, l'uso di un anti-H2 o di un inibitore della pompa protonica può migliorare l'efficacia dell'enzima.
La terapia dietetica comporta l'assunzione di calorie e proteine sufficienti a promuovere la crescita normale (può essere richiesto dal 30 al 50% in più dei fabbisogni dietetici giornalieri raccomandati) (v. Tab. 1-3), un'assunzione totale di grassi da normale a elevata per aumentare la densità calorica della dieta, quella di complessi multivitaminici in quantità doppia rispetto ai fabbisogni giornalieri raccomandati, supplementi di vitamina E in forma idrosolubile e supplemento di sale durante i periodi di stress termico e incremento della sudorazione. I lattanti sottoposti a terapia antibiotica ad ampio spettro e i pazienti che hanno interessamento epatico ed emottisi devono ricevere un supplemento di vitamina K. Le formule costituite da idrolisati proteici e con acidi grassi a catena media devono essere usate nei lattanti con grave insufficienza pancreatica al posto delle formule di latte adattato. Per aumentare l'apporto calorico si possono somministrare polimeri del glucoso e acidi grassi a catena media. Nei pazienti che non mantengono uno stato nutrizionale adeguato, l'integrazione enterale mediante sonda nasogastrica, gastrostomia o digiunostomia può far riprendere la crescita normale e stabilizzare la funzione polmonare.
Per l'occlusione intestinale nell'ileo da meconio non complicato: l'ostruzione può essere talvolta rimossa per mezzo di clisma con mezzo di contrasto radiopaco iperosmolare o iso-osmolare; in alternativa, può essere necessaria l'enterostomia chirurgica per drenare il meconio viscoso del lume intestinale. Dopo il periodo neonatale, gli episodi di parziale ostruzione intestinale (sindrome da ostruzione intestinale distale) possono essere trattati con clisma con mezzo di contrasto radiopaco iperosmolare o iso-osmolare oppure con acetilcisteina o con la somministrazione per via orale di una soluzione isotonica per il lavaggio intestinale. Un lassativo, come il lattuloso, o un procinetico, come la metoclopramide, possono essere utili per prevenire tali episodi.
Per le manifestazioni polmonari: il trattamento comprende la prevenzione della ostruzione delle vie aeree e la profilassi e il controllo delle infezioni polmonari. La profilassi delle infezioni polmonari prevede la vaccinazione contro la pertosse, l'Haemophilus influenzae, la varicella, il morbillo e la vaccinazione annuale antiinfluenzale. Nei pazienti non vaccinati può essere somministrata l'amantadina per la profilassi dell'influenza A. Non è stato dimostrato nessun aumento della suscettibilità o della morbilità per infezioni pneumococciche per cui non si consiglia di routine la vaccinazione per lo pneumococco.
Ai primi segni di impegno respiratorio si raccomanda la fisioterapia respiratoria, comprendente il drenaggio posturale, le percussioni,le vibrazioni e la tosse assistita. Nei pazienti più anziani possono essere efficaci delle tecniche alternative di drenaggio delle vie aeree come cicli di respirazione attiva, il drenaggio autogenico, il sistema a valvola oscillatoria, la maschera per la pressione espiratoria positiva e la terapia con corazza meccanica. Per l'ostruzione reversibile delle vie aeree è opportuno che siano somministrati broncodilatatori per aerosol e/o per via orale e corticosteroidi per aerosol. L'O2 terapia è indicata per i pazienti con grave insufficienza respiratoria e ipossiemia. In genere, non è indicata la ventilazione meccanica per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica. Essa deve essere utilizzata nei pazienti in buone condizioni che presentano un'insufficienza respiratoria acuta, in associazione alla chirurgia polmonare, o nei pazienti in attesa di trapianto polmonare che presentano insufficienza respiratoria ipercapnica. Può anche essere di beneficio la ventilazione non invasiva a pressione positiva con maschera nasale o facciale. Non si devono utilizzare respiratori a pressione positiva intermittente perché possono causare pneumotorace.
Gli espettoranti orali sono molto usati, ma non si conosce bene la loro efficacia. I sedativi della tosse devono essere sconsigliati. È stato dimostrato che la somministrazione giornaliera a lungo termine di dornase alfa (deossiribonucleasi ricombinante umana) per via inalatoria riduce la velocità di deterioramento della funzionalità polmonare e diminuisce la frequenza degli attacchi respiratori acuti gravi e ricorrenti.
Il pneumotorace può essere trattato con il drenaggio mediante toracostomia. La toracotomia a cielo aperto o la toracoscopia con resezione delle bolle pleuriche e abrasione della superficie pleurica costituiscono i trattamenti efficaci del pneumotorace ricorrente.
L'emottisi massiva o ricorrente viene trattata con l'embolizzazione delle arterie bronchiali coinvolte.
Terapia farmacologica: i corticosteroidi per via orale sono indicati nei lattanti con forme protratte di bronchiolite e in quei pazienti con broncospasmo refrattario, aspergillosi broncopolmonare allergica e complicanze infiammatorie (p. es., artrite e vasculite). L'uso a lungo termine della terapia corticosteroidea a giorni alterni può rallentare il deterioramento della funzionalità polmonare; tuttavia, a causa delle complicanze da steroidi, essa non è raccomandata come trattamento di routine. I pazienti che ricevono corticosteroidi devono essere monitorizzati attentamente per l'eventuale comparsa di alterazioni del metabolismo glucidico e di rallentamento dell'accrescimento.
È stato dimostrato che l'ibuprofene, somministrato in dosi sufficienti a raggiungere una concentrazione massima plasmatica compresa tra 50 e 100 mg/ml per diversi anni, riduce la velocità di deterioramento della funzionalità respiratoria, soprattutto nei bambini dai 5 ai 13 anni. La dose appropriata deve essere individualizzata mediante studi di farmacocinetica.
Gli antibiotici devono essere utilizzati nei pazienti sintomatici per i batteri patogeni del tratto respiratorio, sulla base di esami colturali e antibiogrammi. Una penicillina penicillinasi-resistente (p. es., cloxacillina o dicloxacillina) o una cefalosporina (p. es., cefalexina) sono i farmaci di scelta per lo stafilococco. L'eritromicina, l'amoxicillina-clavulanato, l'ampicillina, le tetracicline, il trimetoprim/sulfametoxazolo o, a volte, il cloramfenicolo possono essere usati da soli o in combinazione per una terapia ambulatoriale protratta di affezioni respiratorie causate da microrganismi diversi. La ciprofloxacina è efficace contro ceppi sensibili di Pseudomonas. Per le riacutizzazioni polmonari gravi, specialmente nei pazienti colonizzati dallo Pseudomonas, si consiglia la terapia antibiotica per via parenterale, che spesso richiede il ricovero ospedaliero ma che può essere effettuata con sicurezza a casa in pazienti attentamente selezionati. Si usa l'associazione di un aminoglicoside (tobramicina, gentamicina) con una penicillina anti Pseudomonas EV. Può essere utile anche la somministrazione endovenosa di cefalosporine e antibiotici monobattamici con attività anti Pseudomonas. È necessario monitorizzare la concentrazione ematica degli aminoglicosidi e modificare il dosaggio per avere un livello massimo di 8-10 mg/ml (11-17 mmol/l) e valori minimi < 2 mg/ml (< 4 mmol/l). Generalmente la dose iniziale di tobramicina o gentamicina è di 7,5-10 mg/kg/die in tre somministrazioni, tuttavia dosi più alte (da 10 a 12 mg/kg/die) possono essere richieste per ottenere concentrazioni sieriche accettabili. Possono essere necessarie dosi elevate di alcune penicilline per ottenere dei livelli ematici adeguati dato l'incremento della clearance renale. L'obiettivo della terapia delle infezioni polmonari deve essere quello di migliorare la situazione clinica in modo tale da non rendere necessaria la somministrazione continuativa di antibiotici. Tuttavia, per alcuni pazienti ambulatoriali con frequenti riacutizzazioni respiratorie, può essere indicata la loro somministrazione per un lungo periodo. In pazienti selezionati può essere utile una terapia cronica con tobramicina per aerosol.
La terapia aerosolica con ribavirina deve essere considerata nei lattanti con infezione da virus respiratorio sinciziale.
I soggetti con insufficienza cardiaca destra sintomatica devono essere sottoposti a terapia con diuretici, riduzione di sale nella dieta e O2.
Chirurgia: la chirurgia può essere indicata per le bronchiettasie localizzate o le atelettasie non suscettibili di terapia medica, la poliposi nasale, la sinusite cronica, il sanguinamento di varici esofagee da ipertensione portale, colelitiasi, ostruzione intestinale per volvolo o invaginazione che non possono regredire con la terapia medica. Il trapianto di fegato è stato eseguito con successo in pazienti con interessamento epatico allo stadio terminale. I trapianti di cuore-polmoni e dei due polmoni sono stati effettuati con successo in pazienti con malattia cardiopolmonare avanzata.
