Descritta da Erik von Willebrand nel 1926 e denominata da questi pseudoemofilia, è la più frequente coagulopatia ereditaria (colpisce circa 8 persone su 1000).
La malattia di von Willebrand (vWD) è caratterizzata da sanguinamenti a livello delle mucose dovuti ad una riduzione della quantità o della attività del fattore di von Willebrand (vWF): tale fattore è una proteina codificata da un gene localizzato sul cromosoma 12 e gioca un ruolo fondamentale nella coagulazione del sangue.
Si tratta di una proteina multimerica, prodotta dalle cellule endoteliali e dai megacariociti, che media l’adesione delle piastrine all’endotelio laddove danneggiato, permettendo quindi la formazione del trombo piastrinico. Il fattore di vW si comporta da ponte, legando da un lato il recettore glicoproteico piastrinico Ib e il complesso IIb/IIIa e dall’altro il collagene sottoendoteliali.
La normale adesione piastrinica dipende dai multimeri più grandi di vWF. Se c’è una riduzione dei multimeri grandi, più funzionali, il paziente potrebbe avere sanguinamenti nonostante un dosaggio ottimale del fattore.
Il vWF lega inoltre il fattore VIII circolante (il responsabile, quando deficitario, dell’emofilia A), proteggendolo e aumentandone l’emivita.
La malattia di von Willebrand è molto eterogenea e ne sono state già descritte più di 20 varianti (teoricamente potrebbero essercene molte di più, considerando che ogni monomero del vWF è costituito da oltre 2000 aminoacidi). A seconda del tipo di mutazione le conseguenze possono essere molto diverse: ciò spiega perché si possa passare da casi di emorragie severe a quadri completamente asintomatici. La gravità della malattia dipende insomma dalla quantità e qualità del fattore von Willebrand ( e del fattore VIII). Attualmente la vWD è classificata in 3 tipi principali.
TIPO 1) E’ il più frequente (75-80% dei pazienti, trasmissione autosomica dominante) ed è caratterizzato da una riduzione della quantità di un fattore di vW strutturalmente normale. Generalmente vi è anche una lieve riduzione dei livelli del fattore VIII.
TIPO 2 – A) 10-15% casi. In questo caso il fattore è ridotto perchè la sua struttura è anomala, rendendolo più suscettibile alla proteolisi.
TIPO 2 – B) 5% dei casi. Caratterizzato da una anomalia a livello del sito di legame per il recettore piastrinico IB per cui il fattore di vW si lega spontaneamente alle piastrine provocando aggregati inutili, che vengono prontamente rimossi (provocando riduzione del fattore di vW e trombocitopenia).
TIPO 2 – M) E’ raro ed è dovuto a una mutazione del sito di legame al recettore IB, ma in un’altra sede rispetto al tipo 2B.
TIPO 2 – N) E’ raro (trasmissione autosomica recessiva) e caratterizzato da una mutazione a livello dell’estremità amino-terminale del monomero maturo di vWF: tale mutazione provoca una ridotta affinità nei confronti del fattore VIII, la cui emivita è di conseguenza ridotta. Questa variante può quindi essere confusa con l’emofilia A, anche perchè i sintomi sono gli stessi, derivando da una riduzione del fattore VIII (emartri e sanguinamenti nei tessuti molli).
TIPO 3) E’ una forma rara (trasmissione autosomica recessiva) e grave, caratterizzata da una ridottissima sintesi di vWF da parte delle cellule endoteliali.
PSEUDO vWD) In questo caso è alterato il recettore piastrinico Ib, che presenta maggiore affinità per il vWF. Si tratta di un quadro simile al tipo 2B.
DIAGNOSI
Il sospetto si basa sul ricorrente e/o abbondante sanguinamento delle mucose (epistassi, menorragia, sanguinamenti gastrointestinali) specie in occasione di interventi chirurgici. Coloro che hanno livelli di vWF marcatamente ridotti o qualitativamente alterati, hanno sintomi precoci (per esempio sanguinamento importante dopo estrazione dentale in età infantile). In caso di emarto o sanguinamenti dei tessuti molli è necessario pensare al tipo 3.
Nella malattia di vW sono alterati il tempo di sanguinamento e l’aPTT. Bisogna ovviamente anche dosare il fattore VIII, il fattore di vW e valutare la sua attività. In alcuni laboratori è possibile eseguire la ricerca genetica per il tipo 2 e 3. Non è ancora noto il difetto genetico nel tipo 1.
Bisogna ricordare che i livelli di VWF sono variabili (possono aumentare per gravidanza, stimolazione adrenergica, terapia estrogenica sostitutiva, processi infiammatori…). Tra l’altro i soggetti di gruppo O hanno livelli di VWF che sono circa il 25% più bassi rispetto a quelli dei soggetti con altri gruppi sanguigni.
TERAPIA
La maggior parte dei pazienti con moderata sintomatologia (tipo 1 e 2) possono essere trattati con la Desmopressina, che provoca un rilascio di fattore di vW e VIII dai depositi.
Il suo effetto dura da 6 a 22 ore, ma è utile fare un trial sui soggetti per verificare l’effetto del farmaco sulle piastrine (può infatti provocare trombocitopenia nel tipo 2) e sull’equilibrio elettrolitico (rischio di iponatriemia, specie se il paziente assume glucocorticoidi).
E’ necessario somministrarla a distanza di 8-12 ore per le prime 3 dosi e poi a distanza di 48 ore.
Nei casi più gravi o quando è necessaria una profilassi (prima o dopo un intervento chirurgico o un trauma), si può ricorrere ai concentrati di fattore von Willebrand/fattore VIII
Altri farmaci di valido ausilio sono rappresentati dagli antifibrinolitici (per esempio acido tranexamico o epsilon-aminocaproico) specie dopo estrazioni dentarie o emorragie superficiali.
